I principali fattori di rischio associati sono: la colelitiasi, le infezioni croniche della cistifellea, l’obesità, i fattori riproduttivi, la dieta, le anomalie epato-biliari e l’esposizione ambientale a specifiche sostanze.

La maggior parte degli studi ha mostrato un’associazione tra infezione batterica, ta cui l’infezione da Salmonella, e la carcinogenesi nel tumore della cistifellea, soprattutto nelle aree ad alta endemicità di febbre tifoide.

La degradazione batterica della bile e l’infezione cronica possono avere un ruolo nel processo di carcinogenesi.

In alcuni studi sono state trovate anche mutazioni nei geni p53 e k-ras.